Deficit di StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein)

StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein) è una proteina che facilita il trasferimento del colesterolo attraverso la membrana dei mitocondri, dove prende inizio la produzione degli steroidi. Il difetto di attività di questa proteina causa l’iperplasia surrenalica lipoide congenita (Congenital Lipoid Adrenal Hyperplasia – LCAH). Questa variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/ differenza dello sviluppo del sesso (DSD) è caratterizzata da un grave deficit di produzione di ormoni steroidei a livello delle ghiandole surrenaliche e delle gonadi (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali), con conseguente iperplasia delle ghiandole surrenali e accumulo di colesterolo intracellulare.
La LCAH è estremamente rara in Europa e in America, mentre nei paesi asiatici la sua frequenza è di circa 1:300.000 nati. 
Da un punto di vista clinico, si manifesta precocemente intorno alla nascita con i sintomi di un’insufficienza surrenalica con perdita di sali (per esempio, vomito, diarrea, disidratazione, ipotensione). Nelle persone con cariotipo 46,XY i genitali esterni sono tipicamente femminili, talvolta leggermente virilizzati, in presenza di testicoli spesso criptorchidi (non discesi nello scroto). Nelle persone con cariotipo 46,XX la funzione ovarica è solitamente in parte conservata e può permettere inizialmente la comparsa della pubertà e il menarca (prima mestruazione), per poi evolvere verso un ipogonadismo ipergonadotropo (insufficienza ovarica).
Esistono anche delle forme non classiche, dovute a una inattivazione parziale di StAR, in cui non ci sono conseguenze a carico dei genitali esterni e l’insufficienza surrenalica si manifesta tardivamente in età adulta. 

Caratteristiche genetiche
L’iperplasia surrenalica lipoide congenita è provocata da mutazioni del gene che codifica per StAR, localizzato sul locus 8p11.2, ed ha una trasmissione autosomica recessiva. Ciò significa che la variazione del gene, per manifestarsi nell’individuo, deve essere ereditata da entrambi i genitori. Individui che hanno ereditato la variazione del gene solo da un genitore non hanno alcuna manifestazione della LCAH, anche se possono trasmetterla alla prole.

Inquadramento 
La diagnosi ormonale si basa sul riscontro di livelli elevati di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e renina e ridotti livelli di cortisolo, aldosterone e ormoni sessuali. Tecniche di imaging (ecografia, risonanza magnetica) consentono di localizzare e studiare le gonadi e i genitali interni e sono, pertanto, di aiuto nella diagnosi. Per la conferma è necessaria l’analisi molecolare con il sequenziamento del gene implicato.

Supporto medico
Nella forma classica la terapia medica assume caratteri di urgenza a causa dell’insufficienza surrenalica acuta e deve essere instaurata prontamente dopo la nascita. In particolare, sarà necessaria una terapia sostitutiva con glucocorticoidi (generalmente idrocortisone) e mineralcorticoidi (fludrocortisone). Può essere necessario anche un supplemento con cloruro di sodio.
In persone con cariotipo 46,XY eventuali interventi chirurgici a livello genitale o delle gonadi dovrebbero essere posticipati il più possibile, in modo da consentire alla persona di esplorare la propria identità di genere.  La presenza di testicoli criptorchidi comporta un aumento del rischio di tumore testicolare, nonostante in letteratura non ci siano dati relativi nello specifico alle persone con questa variazione. Pertanto, devono essere applicate delle strategie preventive. Si può optare per un approccio chirurgico di orchiectomia (rimozione dei testicoli), laddove la persona abbia raggiunto un’età tale da poter fornire un consapevole consenso alla procedura e questa sia in linea con la sua identità di genere.  Inoltre, è opportuno fino a questo momento impostare un monitoraggio annuale tramite ecografia o risonanza magnetica, a seconda dei casi, per individuare con tempestività eventuali nuove lesioni testicolari potenzialmente maligne.
Al raggiungimento della pubertà, nella forma classica è comunque necessaria una terapia sostitutiva con ormoni sessuali. Le persone con cariotipo 46,XX vanno incontro alla pubertà e al menarca, ma di solito i cicli sono senza ovulazione con conseguente infertilità. È raccomandato un adeguato counseling relativo alla fertilità e alle opzioni disponibili per la sua preservazione.

Bibliografia
Bose HS et al. The pathophysiology and genetics of congenital lipoid adrenal hyperplasia. The New England journal of medicine. 1996 Dec 19;335(25):1870-8
Ishii T et al. Clinical Features of 57 Patients with Lipoid Congenital Adrenal Hyperplasia: Criteria for Nonclassic Form Revisited. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2020 Nov 1;105(11):dgaa557

Link
Orphanet. Iperplasia surrenalica lipoide congenita da deficit di STAR
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). LIPOID CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA; LCAH