Deficit nella sintesi del colesterolo (Sindrome di Smith-Lemli-Opitz)

La sindrome di Smith-Lemli-Opitz è una variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/differenza dello sviluppo del sesso (DSD) provocata da un difetto della produzione del colesterolo secondaria a mutazioni del gene che codifica per l’enzima 3 beta-idrossisteroido-delta 7-reduttasi. Questo enzima è responsabile della conversione del 7-deidrocolesterolo in colesterolo. Al deficit di produzione di colesterolo conseguono alterazioni congenite a carico di diversi organi. Nella maggior parte dei casi, il quadro clinico è evidente fin dalla nascita, tuttavia sono possibili anche forme lievi identificate durante l’infanzia o in età adulta.
In particolare, la sindrome è caratterizzata da microcefalia (testa di dimensioni ridotte), difetti strutturali cerebrali (per esempio, ridotto volume o assenza del corpo calloso), dismorfismi facciali (per esempio, narici all’insù, abbassamento della palpebra superiore), sindattilia (fusione delle dita)  del 2° e 3° dito del piede, riduzione del tono muscolare, ritardo nella crescita della statura e del peso, ritardo mentale e disturbi del comportamento (come iperattività, tratti autistici, comportamenti autolesionisti, disturbi del sonno). Dello spettro clinico fanno parte anche genitali esterni atipici, generalmente più frequenti nelle persone con cariotipo 46,XY, che possono spaziare dall’ipospadia (sviluppo inusuale dell’ultima porzione dell’uretra e del prepuzio) a genitali esterni femminili. Talvolta, possono essere presenti anche derivati dei dotti mülleriani (strutture embrionali da cui originano tube, utero e terzo superiore della vagina). L’insufficienza surrenalica può essere presente fin dalla nascita o manifestarsi col tempo. In alcuni casi sono stati descritti anche disturbi oculari e visivi (cataratta, strabismo, nistagmo), cardiopatie congenite e anomalie congenite del tratto gastrointestinale (per esempio reflusso gastroesofageo, stenosi del piloro). 
Questa condizione ha un’incidenza in Europa centrale e settentrionale stimata tra 1/20.000 e 1/40.000.

Caratteristiche genetiche
Come già accennato, la sindrome di Smith-Lemli-Opitz è provocata da mutazioni del gene DHCR7 localizzato sul cromosoma 11 (11q13.4). Sono state identificate oltre 130 mutazioni. La trasmissione è autosomica recessiva. Ciò significa che la variazione del gene, per manifestarsi nell’individuo, deve essere ereditata da entrambi i genitori. Individui che hanno ereditato la variazione del gene solo da un genitore non hanno alcuna manifestazione della sindrome di Smith-Lemli-Opitz, anche se possono trasmetterla alla prole.

Inquadramento 
La ridotta attività dell’enzima determina la presenza nel sangue di bassi valori di colesterolo ed elevati livelli di 7-deidrocolesterolo. 
Il sospetto diagnostico può essere formulato già in epoca prenatale durante l’ecografia fetale. La conferma diagnostica si ha attraverso il dosaggio del 7-deidrocolesterolo su liquido amniotico o villi coriali e attraverso l’analisi molecolare per la ricerca di mutazioni sul gene DHCR7.
Le indagini di imaging (TC, risonanza magnetica, ecocardiogramma) sono importanti per individuare le alterazioni morfologiche associate.

Supporto medico 
La terapia di questa variazione è sintomatica. La maggior parte delle persone viene trattata con integrazioni di colesterolo, che possono essere ottenute includendo nella dieta alimenti ad alto contenuto di colesterolo e/o preparazioni farmaceutiche a base di colesterolo. Gli studi osservazionali riportano in corso di terapia un beneficio in termini di crescita, tono e forza muscolare, riduzione dell’irritabilità e dell’aggressività. Eventuali interventi chirurgici possono essere necessari in presenza di disturbi secondari alle alterazioni morfologiche a carico di diversi organi.

Bibliografia
Bianconi SE, Cross JL, Wassif CA, Porter FD. Pathogenesis, Epidemiology, Diagnosis and Clinical Aspects of Smith-Lemli-Opitz Syndrome. Expert opinion on orphan drugs. 2015 Mar;3(3):267-280
Nowaczyk MJ et al. Smith-Lemli-Opitz syndrome: a treatable inherited error of metabolism causing mental retardation. Canadian Medical Association Journal. 1999 Jul 27;161(2):165-70

Link
Orphanet. Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
MedlinePlus (NLM). Smith-Lemli-Opitz syndrome