Disgenesia gonadica (completa o parziale)

Gonadi è il termine generico con cui si identificano gli organi deputati alla produzione di spermatozoi e cellule uovo, cioè i testicoli e le ovaie, rispettivamente; tali organi producono anche gli ormoni sessuali (testosterone, estrogeni, progesterone). La disgenesia gonadica è una condizione caratterizzata da una alterazione nello sviluppo embrionale delle gonadi, e si distingue in una forma parziale e in una completa. La forma completa è caratterizzata dalla presenza nel neonato con cariotipo 46,XY di genitali interni ed esterni tipicamente femminili (in alcuni casi con lieve aumento di volume nel clitoride); in corrispondenza dell’adolescenza non si verifica lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari né il primo ciclo mestruale, mentre l’altezza da adulto è uguale o superiore rispetto a quella attesa. L’identità di genere delle persone con disgenesia gonadica completa è riportata come femminile nella grande maggioranza dei casi. 
Classicamente fa parte di questa definizione anche la sindrome da regressione testicolare embrionale, caratterizzata da genitali atipici, cioè non attribuibili a quelli tipicamente considerati maschili o femminili, o micropene, associata all’assenza di uno o entrambi i testicoli. In particolare, il grado di virilizzazione dei genitali esterni dipende dalla durata della produzione di ormoni maschili da parte del testicolo, prima che smetta di funzionare, che avviene di solito per motivi che rimangono inspiegati. 
La forma parziale è caratterizzata da testicoli con alterazioni nella loro morfologia e funzione, associati alla presenza di genitali atipici, con un’ampia variabilità nella presentazione. Ad esempio, alcune persone possono avere le stesse caratteristiche che contraddistinguono la Sindrome di Turner, mentre altri possono avere un aspetto tipicamente maschile alla nascita e dopo la pubertà.  Anche gli organi riproduttivi interni presentano un grado variabile di sviluppo in senso maschile o femminile. Le gonadi possono essere rappresentate da due testicoli disgenetici (cioè non correttamente formati) oppure da una gonade streak (cioè non correttamente formata) e da un testicolo parzialmente o completamente formato. 
In alcuni casi, la disgenesia gonadica completa o parziale è associata a malformazioni di altri organi, a determinare quadri sindromici. 
Questa forma di variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/differenze dello sviluppo del sesso (DSD) ha un’incidenza di circa 1/80000 nati. 

Caratteristiche genetiche
Di solito gli individui con disgensia gonadica completa hanno un cariotipo 46,XY. Sono stati riportati casi di forme familiari di disgenesia gonadica, in molti dei quali non è stata identificata l’alterazione genetica responsabile; probabilmente, la mutazione di ogni gene coinvolto nel processo di sviluppo delle gonadi è potenzialmente responsabile di una forma di disgenesia gonadica (quelli ad oggi maggiormente studiati sono ARX, ATRX, CBX2, DHH, DMRT1, GATA4, MAMLD1, MAP3K1, NR0B1, NR5A1, SOX9, SRY, WNT4, WT1 and WWOX). 
La disgenesia gonadica parziale può essere associata ad un mosaicismo nel cariotipo cioè alla presenza di cromosomi sessuali in parte maschili e in parte femminili (più comunemente 45,X0/46,XY, meno frequentemente 45,X0/47,XYY) nelle diverse cellule del corpo. 

Inquadramento 
In caso di disgenesia gonadica completa, raramente l’inquadramento avviene in età pre-adolescenziale, dal momento che l’aspetto dei genitali interni ed esterni alla nascita è tipicamente femminile. Il sospetto può nascere se la madre ha effettuato, durante la gravidanza, un esame del cariotipo, che rivela un sesso cromosomico maschile, incongruente con l’aspetto femminile dei genitali del neonato. 
Più spesso la persona giunge all’attenzione medica per la mancanza di uno sviluppo puberale e/o del primo ciclo mestruale. 
Per quanto riguarda l’assetto ormonale, la disgenesia gonadica completa si caratterizza per livelli di testosterone marcatamente ridotti, paragonabili a quelli riscontrati durante l’infanzia, mentre nella forma parziale si possono avere valori standard per le persone adulte con cariotipo 46,XY, o solo parzialmente ridotti; i livelli dell’ormone luteinizzante (LH) e follicolostimolante (FSH), ormoni che stimolano la funzione testicolare, sono invece elevati come meccanismo di compenso alla ridotta funzione delle gonadi. L’ecografia può essere utile per identificare le gonadi disgenetiche che spesso si trovano nell’addome anziché nello scroto. 

Supporto medico 
La disgenesia gonadica completa si associa ad un rischio notevolmente aumentato di tumore delle gonadi, e sono descritti casi anche in età pre-puberale. Pertanto è generalmente raccomandata la rimozione delle gonadi non appena la condizione viene riconosciuta, soprattutto laddove la persona riporti stabilmente un’identità di genere femminile. Nei casi di disgenesia gonadica parziale, tenuto conto del basso rischio di tumore delle gonadi prima della pubertà e laddove sia possibile posizionare chirurgicamente le gonadi nello scroto, è possibile considerare uno stretto monitoraggio medico per individuare tempestivamente lesioni, posticipando l’eventuale intervento di gonadectomia ad un momento in cui la persona potrà esprimere un consenso più consapevole in merito, anche in base alla propria identità di genere. 
In ogni caso, nelle persone con disgenesia gonadica completa è necessaria una terapia ormonale sostitutiva per indurre la pubertà e successivamente mantenere le caratteristiche sessuali secondarie, nonché per la salute delle ossa e generale.  
Nonostante l’assenza di ovaie funzionanti, l’utero è generalmente in grado di portare avanti una gravidanza, dopo una adeguata stimolazione ormonale, e sono riportati diversi casi di gravidanza ottenuti tramite tecniche di procreazione medicalmente assistita con ovodonazione. 

Bibliografia 
King, T. F., & Conway, G. S. (2014). Swyer syndrome. [Abstract]. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. 2014 Dec; 21(6), 504-510
Lee PA et al. Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care. Hormone research in paediatrics. 2016;85:158-180 
McCann-Crosby et al. (2014). State of the art review in gonadal dysgenesis: challenges in diagnosis and management. International journal of pediatric endocrinology. 2014;(1),1-17

Link 
Orphanet. Disgenesia gonadica parziale 46,XY
Orphanet. Disgenesia gonadica completa 46,XY