Disgenesia gonadica mista

Gonadi è il termine generico con cui si identificano gli organi deputati alla produzione di spermatozoi e cellule uovo, cioè i testicoli e le ovaie, rispettivamente; tali organi producono anche gli ormoni sessuali (testosterone, estrogeni, progesterone). La disgenesia gonadica mista è caratterizzata da uno sviluppo di gonadi disgenetiche, cioè non correttamente formate e spesso diverse tra loro nel singolo individuo, con un’ampia variabilità nella presentazione. Allo stesso modo, gli organi riproduttivi interni ed esterni possono essere molto variabili: la persona può presentare alla nascita genitali tipicamente maschili associati a ipospadia (apertura dell’uretra, anziché nella sede usuale, in qualsiasi punto del pene, ma anche a livello dello scroto o del perineo cioè nella zona compresa tra lo scroto e l’ano) e/o criptorchidismo (cioè la mancata discesa dei testicoli nello scroto), oppure genitali interni ed esterni tipicamente femminili, associati però alla presenza di un testicolo nell’addome e di una gonade non formata. Infine, possono essere presenti genitali atipici, cioè non attribuibili a quelli tipicamente considerati maschili o femminili.

Si stima che la prevalenza di questa forma di variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/differenze dello sviluppo del sesso (DSD) si aggiri intorno a 1/10000-1/20000, ma è difficile stabilirla con sicurezza , proprio a causa dell’estrema variabilità nella presentazione.

Caratteristiche genetiche
La disgenesia gonadica mista è una VSC/DSD caratterizzata da un mosaicismo cromosomico, cioè dalla presenza di cromosomi sessuali in parte maschili e in parte femminili (ad esempio, 45,X0/46,XY o 46,XX/46,XY) nelle diverse cellule del corpo, a causa di un’alterazione genetica che si sviluppa non appena è avvenuto il concepimento.

Inquadramento 
Questa VSC/DSD generalmente viene inquadrata in età neonatale, per via della presenza di genitali atipici; ciò può porre il problema dell’assegnazione del genere, che deve essere stabilita sulla base di molteplici aspetti (tra cui l’aspetto dei genitali esterni, ma anche il grado di esposizione del feto agli ormoni maschili durante la gravidanza, nonché la funzione attesa delle gonadi dopo la pubertà). Ovviamente, solo l’individuo stesso sarà in grado di esprimere la propria identità di genere, che potrebbe essere o meno congruente con il sesso assegnato alla nascita. Alla nascita, un aspetto importante riguarda l’individuazione di eventuali variazioni anatomiche soprattutto nel tratto urinario, che potrebbero mettere a rischio la salute del neonato, richiedendo un intervento immediato.

La definizione della condizione come disgenesia gonadica mista avviene tramite esame del cariotipo, esaminando almeno 50 cellule della persona. Sebbene non esista un consenso unanime sui criteri con cui definire tramite l’esame genetico la disgenesia gonadica mista, attualmente si stabilisce di includere in questa definizione quegli individui che hanno un cariotipo 45,X0/46,XY o 46,XX/46,XY. Nelle persone con cariotipo 45,X0 in mosaicismo, è importante la diagnosi differenziale con la sindrome di Turner (caratterizzata da cariotipo 45,X0). Il corretto inquadramento della condizione è fondamentale per predire il rischio oncologico e il potenziale di fertilità dell’individuo nel futuro.

Supporto medico 
Data la variabilità nella possibile presentazione della disgenesia gonadica mista nella singola persona, è difficile individuare strategie universali di trattamento. 

Dal momento che questa VSC/DSD si associa ad un rischio aumentato di andare incontro a tumori nelle gonadi disgenetiche, in passato la gonadectomia (cioè la rimozione delle gonadi) era una strategia universalmente adottata; d’altra parte le più recenti raccomandazioni internazionali sostengono la necessità di posticipare interventi medico-chirurgici parzialmente reversibili o irreversibili ad un momento in cui la persona intersex potrà esprimere un consenso consapevole in merito al proprio corpo. Pertanto, si raccomanda che i professionisti considerino il rischio tumorale individuale e prendano decisioni caso per caso, in base al singolo percorso della persona con disgenesia gonadica mista. In particolare, laddove il rischio sia definito come basso, la gonadectomia dovrebbe essere rimandata ad un’età più avanzata, in cui la persona potrà esprimere più consapevolmente il proprio consenso, anche in base alla propria identità di genere.  

In ogni caso, è fondamentale eseguire un’accurata sorveglianza almeno annuale di questi organi, che si possono trovare in addome o nello scroto, tramite risonanza magnetica o ecografia. In caso di riscontro di lesioni, può essere necessario effettuare una laparoscopia esplorativa, cioè un’ispezione chirurgica della gonade interessata, ed eventualmente una gonadectomia. 

In alcuni casi le persone con disgenesia gonadica mista hanno una pubertà spontanea, soprattutto laddove essa progredisce in senso tipicamente maschile; nonostante ciò, può essere necessaria una terapia con ormoni sessuali (estrogeni o testosterone) al fine di indurre la pubertà congruente con l’identità di genere della persona; una terapia sostitutiva deve essere mantenuta anche in età adulta per la salute ossea e generale dell’individuo. 

Il tema della fertilità e della sua preservazione dovrebbe essere oggetto di counseling, dal momento che nelle gonadi disgenetiche possono essere trovate cellule germinali (potenzialmente utilizzabili per la riproduzione); d’altra parte, l’evoluzione nel tempo di queste cellule e il relativo potenziale riproduttivo è difficile da determinare, e molti individui adulti assegnati al genere maschile alla nascita presentano azoospermia, cioè non sembrano in grado di produrre spermatozoi. 

Bibliografia 
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Lindhardt Johansen M et al. 45,X/46,XY mosaicism: phenotypic characteristics, growth, and reproductive function--a retrospective longitudinal study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2012 Aug;97(8):E1540-9 
Weidler EM et al. Clinical management in mixed gonadal dysgenesis with chromosomal mosaicism: Considerations in newborns and adolescents. Seminars in pediatric surgery. 2019 Oct;28(5):150841 

Link 
Orphanet. Disgenesia gonadica mista 45,X/46,XY