Insensibilità completa agli androgeni

La sindrome da insensibilità agli androgeni (AIS) è la più comune tra le forme di variazioni delle caratteristiche del sesso (VSC)/differenze dello sviluppo del sesso (DSD) negli individui con cromosomi XY.
È dovuta ad una mutazione genetica del recettore degli androgeni (AR), che determina una ridotta azione mascolinizzante del testosterone (ovvero una ridotta virilizzazione) in varie fasi della vita della persona. In base al livello di risposta agli androgeni possono esistere diverse forme di AIS: completa (CAIS, congenital androgen insensitivity syndrome), parziale (PAIS, partial AIS) oppure lieve (MAIS, mild AIS). Le persone con resistenza completa agli androgeni presentano un corredo genetico 46,XY e le loro gonadi (testicoli) sono in grado di produrre ormone antimülleriano (AMH) e testosterone, ma quest’ultimo non riesce ad agire. In generale, la produzione di AMH da parte dei testicoli provoca una regressione delle strutture che portano alla formazione dell’utero e di parte della vagina (terzo superiore) mentre il testosterone stimola la differenziazione dell’apparato genitale maschile. Nella CAIS la mancata azione del testosterone non consente uno sviluppo dei genitali in senso tipicamente maschile. I genitali esterni si svilupperanno pertanto in senso tipicamente femminile, con la formazione della sola porzione inferiore della vagina. La vagina potrà raggiungere una lunghezza pari a circa due terzi rispetto a quella delle persone che non hanno una resistenza completa agli androgeni mentre lo sviluppo della mammella potrà essere presente a causa dell’azione degli estrogeni che si formano dalla trasformazione periferica (detta “aromatizzazione”) del testosterone.

Caratteristiche genetiche
Il gene per il recettore degli androgeni (AR) è localizzato sul cromosoma X, pertanto la CAIS è una condizione ereditaria chiamata “X-linked”, anche se in circa un terzo dei casi la condizione si verifica nel neonato senza che la madre presenti l’anomalia genetica (“mutazione de novo”).

Inquadramento
Il sospetto di CAIS viene posto generalmente in adolescenza in persone assegnate anagraficamente femmine alla nascita per la presenza di genitali esterni tipicamente femminili e che non hanno mai avuto il primo ciclo mestruale (menarca). Alla pubertà vi è solitamente uno sviluppo del seno e una tipica distribuzione femminile del tessuto adiposo; tuttavia, i peli pubici e ascellari saranno pochi o assenti. All’esame obiettivo la vagina risulta a “fondo cieco” con una lunghezza variabile da pochi millimetri a 7-13 centimetri. Le gonadi, costituite da tessuto testicolare, potranno essere localizzate nell’addome, nel canale inguinale o più raramente a livello delle grandi labbra. L'ecografia e/o la risonanza magnetica possono essere utilizzate per definire il sito di localizzazione e la dimensione dei testicoli. L’ecografia pelvica deve essere eseguita per valutare l’assenza dell’utero. L’analisi genetica del cariotipo e l’individuazione di una mutazione del gene per il recettore degli androgeni (AR) permette di confermare il sospetto e porre diagnosi di CAIS.

Supporto medico
La gestione delle persone con CAIS deve necessariamente essere multidisciplinare in modo da stabilire una corretta valutazione e favorire un adeguato counselling. Le persone con CAIS possono necessitare di terapia medica ed è quindi necessario fornire un supporto psicologico e affrontare la discussione sul timing terapeutico.

Terapia ormonale
La maggior parte delle persone con CAIS durante la pubertà presenta livelli di estrogeni - derivanti dalla aromatizzazione del testosterone – che possono essere insufficienti al raggiungimento di un adeguato livello di densità minerale ossea. La terapia ormonale è necessaria nelle persone sottoposte a intervento chirurgico di gonadectomia prima della pubertà e nelle persone sottoposte a intervento chirurgico durante o dopo l'adolescenza per completare o mantenere i caratteri sessuali secondari femminili, per prevenire la perdita ossea, eventuali disturbi neurocognitivi e per garantire la salute cardiovascolare. La terapia ormonale dovrà essere continuata almeno fino all’età di 50-51 anni, l’età media della menopausa.
La terapia ormonale consiste nella somministrazione di estrogeni, tuttavia non esistono linee guida specifiche sulle formulazioni ormonali, sulla via di somministrazione, sulle dosi ottimali e sui parametri di monitoraggio. Le formulazioni più adeguate sono probabilmente il 17-beta-estradiolo micronizzato o estradiolo valerato per via orale o per via transdermica (gel o cerotto). È importante spiegare nel counseling che l’aderenza a lungo termine alla terapia è un aspetto fondamentale per la salute. È quindi compito del medico spiegare in modo esaustivo quali siano le indicazioni e i vantaggi nell’assumere correttamente la terapia ormonale.

Chirurgia
La letteratura scientifica internazionale suggerisce che il rischio di tumore a carico delle gonadi nelle persone con CAIS è basso e si mantiene relativamente basso fino all’età adulta per poi aumentare con gli anni. in particolare, si stima che il rischio di tumore delle gonadi sia del 3.6% a 25 anni e del 33% a 50 anni. Di conseguenza la scelta di un’eventuale rimozione delle gonadi (gonadectomia) può essere rinviata in età adulta; ciò consente alla persona di prendere una decisione autonoma, nonché di ottimizzare la crescita in altezza e la maturazione delle ossa. Tuttavia a riguardo è fondamentale un accurato counselling sui possibili rischi e sulla necessità di un attento follow up. Un altro importante aspetto da affrontare, quando la persona si sente pronta ad avere rapporti sessuali, è quello del trattamento dell’agenesia vaginale (assenza parziale o totale della vagina) tramite dilatazioni vaginali o tecniche chirurgiche.

Bibliografia
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Link
NHS. Androgen insensitivity syndrome
Orphanet. Sindrome da insensibilità completa agli androgeni