Insensibilità parziale agli androgeni

La sindrome da insensibilità agli androgeni (AIS) è la più comune tra le forme di variazioni delle caratteristiche del sesso (VSC)/differenze dello sviluppo del sesso (DSD) negli individui con cromosomi XY. 
È dovuta ad una mutazione genetica del recettore degli androgeni (AR), che determina una ridotta azione mascolinizzante del testosterone (ovvero una ridotta virilizzazione) in varie fasi della vita della persona. Il grado di de-virilizzazione dipende da quanto è ridotta l’attività del recettore degli androgeni; quando l’attività del recettore è parzialmente conservata, si configura la “sindrome da resistenza parziale agli androgeni” o PAIS, caratterizzata da una virilizzazione ridotta rispetto a quella attesa, che si può manifestare alla nascita con genitali esterni atipici, cioè non attribuibili a quelli tipicamente considerati maschili o femminili. In particolare, i genitali esterni dei neonati con PAIS presentano un aspetto che può variare da tipicamente femminile con aumentate dimensioni del clitoride (clitoridomegalia), a tipicamente maschile con ipospadia. I testicoli possono essere non completamente discesi nello scroto, trovandosi nel canale inguinale, nelle pliche labioscrotali (una sacca scrotale bifida, che ricorda delle grandi labbra e per questo chiamate spesso pieghe labioscrotali), o più raramente in addome. Alla pubertà spesso si verifica una ridotta acquisizione dei caratteri sessuali secondari maschili rispetto a quella attesa, ed è frequente lo sviluppo delle mammelle (ginecomastia). L’altezza finale raggiunta dall’adulto è generalmente intermedia tra quella tipicamente femminile e quella tipicamente maschile.

Caratteristiche genetiche
Il gene per il recettore degli androgeni (AR) è localizzato sul cromosoma X, pertanto la PAIS è una condizione ereditaria chiamata “X-linked”, anche se in circa un terzo dei casi la condizione si verifica nel neonato senza che la madre presenti l’anomalia genetica (“mutazione de novo”). In ogni caso, il gene AR può presentare centinaia di diverse mutazioni, e spesso nei soggetti con PAIS non viene identificata una specifica variante del gene; pertanto, l’inquadramento genetico della PAIS rimane molto complesso.  

Inquadramento
La condizione viene generalmente riconosciuta clinicamente alla nascita per la presenza di genitali esterni non tipicamente maschili e di testicoli palpabili. Nel neonato, le caratteristiche dei genitali esterni presentano tratti sovrapponibili ad altre VSC/DSD con ridotta virilizzazione (come il deficit di 5 alpha reduttasi  o il deficit di 17 beta-idrossisteroido-deidrogenasi di tipo 3 ). 
La valutazione endocrinologica generalmente mette in luce livelli lievemente elevati di ormone luteotropina (LH) e di testosterone, e normali livelli di follicolotropina (FSH). La conferma del quadro di PAIS richiede l’identificazione della variante del genere AR, che però viene individuata solo nel 40% dei casi di PAIS. 

Supporto medico
I neonati con PAIS non presentano deficit ormonali che possano mettere a rischio immediato la loro salute. D’altra parte, l’assegnazione del genere alla nascita (che solitamente avviene in base alle caratteristiche dei genitali esterni) può essere in alcuni casi difficoltosa. La maggior parte degli studi riporta nel 50% dei casi un’assegnazione al genere femminile e nel 50% dei casi un’assegnazione al genere maschile, con una tendenza alla concordanza tra il genere assegnato alla nascita e l’identità/espressione di genere. Nonostante ciò, sono stati descritti alcuni casi di incongruenza di genere in individui con PAIS. Pertanto, la raccomandazione della letteratura è la valutazione caso per caso per stabilire il genere da assegnare alla nascita. Ovviamente, solo l’individuo stesso sarà in grado di esprimere, in un secondo momento, la propria identità di genere, che potrebbe essere o meno congruente con il genere assegnato alla nascita. Le più recenti raccomandazioni internazionali sostengono la necessità di posticipare interventi medico-chirurgici parzialmente reversibili o irreversibili non urgenti per la salute fisica del minore ad un momento in cui la persona potrà esprimere un consenso consapevole in merito. Fatte tali premesse, se al momento della pubertà la persona riporta un’identità ed il desiderio di affermazione di un genere femminile, è possibile considerare l’opzione di orchiectomia (se non già effettuata nei primi anni di vita) al fine di prevenire la virilizzazione e l’insorgenza di tumori testicolari. Inoltre, sarà intrapresa una terapia ormonale con estrogeni che simuli lo sviluppo puberale femminile, per poi proseguire con una terapia sostitutiva in età adulta. Alcune persone potrebbero desiderare interventi chirurgici volti alla femminilizzazione dei genitali, anche al fine di garantire un’adeguata funzione sessuale ed urinaria.
I soggetti con PAIS e identità di genere maschile che non sono stati sottoposti ad intervento di orchiectomia potrebbero necessitare, alla pubertà, di un trattamento medico o chirurgico della ginecomastia; inoltre, in alcuni casi viene effettuato un breve trattamento (sei mesi) con testosterone ad alte dosi oppure con diidrotestosterone (DHT) in gel per ottimizzare la virilizzazione, in particolare lo sviluppo del pene. Non è generalmente necessaria sul lungo termine una terapia sostitutiva con il testosterone.
Negli individui con PAIS  con testicoli non discesi in scroto, il rischio di insorgenza di tumore del testicolo dopo la pubertà arriva fino al 50%, pertanto devono essere applicate delle strategie preventive: da un lato si può optare per un approccio chirurgico di orchiectomia (rimozione dei testicoli) o orchidopessi (posizionamento dei testicoli a livello dello scroto), preferibilmente laddove la persona abbia raggiunto un’età tale da poter fornire un consapevole consenso alla procedura, e questa sia in linea con le sue richieste di affermazione di genere; dall’altro si può impostare un monitoraggio annuale tramite ecografia o risonanza magnetica, a seconda dei casi, per individuare con tempestività eventuali nuove lesioni testicolari potenzialmente maligne.
Se i testicoli sono localizzati nello scroto, l’intervento di gonadectomia non è di per sé raccomandato, anche se non è noto il rischio di insorgenza di tumore del testicolo in questi casi. 

Bibliografia 
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Link 
NHS. Androgen insensitivity syndrome
Orphanet. Partial androgen insensitivity syndrome 
NIH Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Partial androgen insensitivity syndrome