Mutazione del recettore per LH

L’ormone luteinizzante (LH) e la gonadotropina corionica umana (hCG) svolgono la loro funzione stimolando un recettore chiamato “recettore dell'ormone luteinizzante/coriogonadotropina” (LHCGR) localizzato sulla superficie delle cellule di Leydig del testicolo. In particolare, l’attività di questo recettore è essenziale per una corretta produzione di androgeni da parte delle cellule di Leydig nel feto con cariotipo tipicamente maschile 46,XY.  
Il quadro clinico in individui con cariotipo 46,XY sarà caratterizzato da scarsità/assenza delle cellule di Leydig e deficit di virilizzazione durante la vita intrauterina e al momento della pubertà. 
La forma completa, provocata dall’assenza di attività del recettore, si caratterizza per la presenza alla nascita di un fenotipo tipicamente femminile con testicoli criptorchidi (non discesi nella sacca scrotale) di dimensioni ridotte, in cui i tubuli seminiferi sono conservati ma le cellule di Leydig mature sono assenti. Le strutture derivate dai dotti di Wolff (da cui prendono origine i condotti eiaculatori, l’epididimo, i canali deferenti e le vescichette seminali) sono ridotte di volume e le strutture derivanti dai dotti di Müller (utero, tube e terzo superiore della vagina) sono assenti. Alla pubertà non si verifica virilizzazione. 
Nella forma parziale l’attività del recettore è ridotta. In questi casi gli individui con cariotipo 46,XY presentano alla nascita un fenotipo maschile con deficit di virilizzazione, con micropene e/o ipospadia (apertura dell’uretra anziché nella sede usuale, in qualsiasi punto del pene, ma anche a livello dello scroto o del perineo cioè nella zona compresa tra lo scroto e l’ano) e testicoli spesso criptorchidi. Al momento della pubertà si osserva una virilizzazione solo parziale, con una compromissione delle dimensioni del pene. 

Caratteristiche genetiche
Questa variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/differenza dello sviluppo del sesso (DSD) è provocata da mutazioni del gene LHCGR, che si trova sul cromosoma 2 (2p21). La trasmissione è autosomica recessiva: ciò significa che la variazione del gene, per manifestarsi nell’individuo, deve essere ereditata da entrambi i genitori. Individui che hanno ereditato la variazione del gene solo da un genitore non hanno alcuna manifestazione di questa variazione, anche se possono trasmetterla alla prole.

Inquadramento
Gli esami di laboratorio evidenziano livelli estremamente ridotti o assenti di testosterone con un aumento dei livelli di LH. Ci sarà, inoltre, un’assente risposta al test di stimolo con hCG. La conferma diagnostica si basa sull’analisi molecolare del gene coinvolto. 

Supporto medico
La maggior parte delle persone con questa variazione nella sua forma completa vengono assegnate femmine alla nascita sulla base della presenza di genitali esterni tipicamente femminili. I dati disponibili in letteratura sono limitati, anche a causa della rarità di questa variazione. Tuttavia, si raccomanda una decisione sull’assegnazione del genere caso per caso, tenendo sempre a mente la raccomandazione di posticipare interventi medici e/o chirurgici non reversibili, quando non urgenti, ad un momento in cui la persona potrà esprimere il proprio consenso. 
Al momento della pubertà sarà comunque necessario impostare una terapia ormonale con testosterone o estrogeni, a seconda dell’identità di genere della persona, in modo da indurre lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Inoltre, in questo momento, se la persona riporta un’identità di genere femminile, potrà essere considerata l’orchiectomia, al fine di prevenire l’insorgenza di tumori testicolari, anche se dati relativi alla loro prevalenza in persone con questa variazione non sono disponibili. Fintanto che non si opti per un approccio chirurgico è necessario un adeguato monitoraggio con ecografia o risonanza magnetica, generalmente annuale, in considerazione del rischio oncologico. 

Bibliografia 
Domenice S, et al. 46, XY Differences of Sexual Development. Last Update: 2022 Aug 21. In: Endotext [Internet]
Martens JW et al. A homozygous mutation in the luteinizing hormone receptor causes partial Leydig cell hypoplasia: correlation between receptor activity and phenotype. Molecular Endocrinology. 1998 Jun;12(6):775-84

Link
Orphanet. Ipoplasia delle cellule di Leydig