Sindrome di Klinefelter

La sindrome di Klinefelter (SK) è una variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/differenza dello sviluppo del sesso (DSD) provocata dalla presenza di uno o più cromosomi X sovrannumerari in persone con cromosomi XY. Si tratta di una delle più comuni cause di insufficiente produzione di testosterone e di infertilità negli individui con cromosomi XY, con una frequenza di circa 1:500-1:700. Si stima, infatti, che interessi circa il 10-12% delle persone con azoospermia, ovvero l’assenza di spermatozoi nell’eiaculato.
La presenza del cromosoma X sovrannumerario provoca una progressiva degenerazione e fibrosi (ialinizzazione) dei tubuli seminiferi, che si manifesta a partire dalla pubertà e che comporta la presenza di testicoli di dimensioni ridotte e consistenza molto aumentata. I genitali esterni dei neonati con SK sono tipicamente maschili. Le persone vanno incontro alla pubertà spontaneamente e in epoca fisiologica, anche se una minoranza può sviluppare ipogonadismo (ridotta produzione di testosterone) e segni di ipovirilizzazione (ad esempio scarso sviluppo dei peli facciali e corporei) già in età adolescenziale. Quello che si verifica tipicamente è un disaccoppiamento tra la progressione dello sviluppo puberale – sviluppo del pene e dei caratteri sessuali secondari (ad esempio la comparsa dei peli facciali e la distribuzione del grasso corporeo) – e l’incremento del volume dei testicoli, che ad un certo punto si arresta e può andare incontro a regressione. In età adulta le persone con SK possono presentare statura alta, fianchi larghi e spalle strette, ridotta quantità di peli e capelli, ginecomastia (aumento del volume delle mammelle in persone con cromosomi XY).
In queste persone vi è un rischio maggiore di sviluppare osteoporosi, diabete di tipo 2, patologie cardiovascolari, disturbi tiroidei, malattie autoimmuni (per esempio lupus eritematoso sistemico) e neoplasie maligne come il carcinoma della mammella. Il quoziente intellettivo (Q.I.) globale è normale o vicino alla normalità, mentre il Q.I. verbale è ridotto nel periodo prepubere, normalizzandosi poi alla pubertà.

Caratteristiche genetiche
La SK è provocata dalla presenza di uno o più cromosomi X sovrannumerari che possono derivare da un fenomeno di non disgiunzione durante la meiosi materna o paterna. In particolare, in circa il 90% dei casi è presente un cariotipo 47,XXY, mentre più raramente può essere presente un cariotipo 48,XXXY, 49,XXXXY o possono essere presenti mosaicismi (coesistenza in uno stesso individuo di popolazioni cellulari a diverso corredo cromosomico). Il cariotipo 48,XXXY e 49,XXXXY sono associati a grave ritardo mentale e ad alterazioni fisiche, ad esempio alterazioni scheletriche e ridotto sviluppo dei genitali esterni.

Inquadramento
Questa condizione viene sospettata solitamente in età adulta sulla base delle caratteristiche cliniche. Deve essere, infatti, sospettata in tutti i soggetti con aspetto tipicamente maschile  con testicoli di dimensioni inferiori e di consistenza aumentata rispetto a quanto atteso, ginecomastia, alta statura, ridotto rapporto tra il segmento superiore e inferiore del corpo, fianchi larghi e spalle strette, ridotta quantità di peli e capelli), azoospermia (assenza di spermatozoi nell’eiaculato) con elevati livelli di ormoni chiamati gonadotropine (in particolare l’ormone follicolo stimolante, FSH). Talvolta, il riscontro in età adulta è casuale e avviene in corso di accertamenti eseguiti per infertilità.
La conferma della SK viene eseguita tramite analisi del cariotipo che metterà in evidenza l’alterazione del numero di cromosomi X. Più raramente questa condizione può essere riconosciuta in epoca prenatale, in corso di amniocentesi o villocentesi, o in infanzia/adolescenza.

Supporto medico
Non ci sono deficit ormonali alla nascita o in età pediatrica e la produzione di testosterone è di solito sufficiente a garantire la comparsa e la progressione dello sviluppo puberale.
Tuttavia, nella maggior parte degli individui con SK i livelli di testosterone in età adulta sono ridotti o ai limiti inferiori rispetto a quanto atteso. Quando il deficit di testosterone diventa evidente, dovrebbe essere iniziata una terapia sostitutiva con questo ormone. La terapia sostitutiva segue gli stessi principi generali del trattamento di altre forme di ipogonadismo e prevede l’utilizzo di varie formulazioni di testosterone, gel o intramuscolari.
La SK è caratterizzata da un danno testicolare che comporta una compromissione della fertilità con un quadro di azoospermia nella maggior parte dei casi. Per questo motivo può essere necessario, nel caso si desiderino figli, ricorrere a tecniche di procreazione medicalmente assistita. Al riguardo, è raccomandato il prelievo di spermatozoi tramite campioni di biopsia testicolare multipla (TESE o microTESE, con l’ausilio del microscopio), con successiva crioconservazione dell’eventuale materiale prelevato. Se queste procedure sono in programma, è preferibile ritardare l’inizio di una terapia sostitutiva con testosterone, perché la riduzione dei livelli di gonadotropine potrebbe interferire con la produzione degli spermatozoi. Secondo quanto riportato in letteratura, circa il 16% di tutte le persone con SK azoospermici riuscirà ad avere dei figli con l’ausilio di queste tecniche.

Bibliografia
Liang B, Cheung AS, Nolan BJ. Clinical features and prevalence of Klinefelter syndrome in transgender individuals: A systematic review. Clinical endocrinology. 2022 Jul;97(1):3-12
Zitzmann M et al. European academy of andrology guidelines on Klinefelter Syndrome Endorsing Organization: European Society of Endocrinology. Andrology. 2021 Jan;9(1):145-167

Link
NHS. Klinefelter syndrome