Deficit di 11 beta-idrossilasi

Le ghiandole surrenaliche sono organi deputati alla produzione degli ormoni cortisolo, aldosterone e androgeni (delta4-androstenedione e deidroepiandrosterone). In alcune condizioni può accadere che gli enzimi surrenalici, cioè sostanze necessarie per la produzione dei suddetti ormoni, non funzionino adeguatamente. In questo caso le ghiandole surrenaliche, come forma di compensazione, possono andare incontro ad un aumento di volume (detto iperplasia surrenalica). Questo meccanismo, se da un lato permette di compensare e rendere adeguata la produzione di alcuni ormoni, può determinare un eccesso nella produzione di altri.
Il deficit di 11 beta-idrossilasi è una forma di iperplasia surrenalica congenita (in inglese Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH) che indica un gruppo di condizioni caratterizzate da un'insufficiente produzione da parte delle ghiandole surrenali di due importanti ormoni derivati dal colesterolo - il cortisolo, l’aldosterone o entrambi – a causa di un difetto genetico in uno degli enzimi coinvolti nella loro produzione. Il deficit di 11 beta-idrossilasi rappresenta circa il 5-8% dei casi di CAH e viene considerata una variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/differenze dello sviluppo del sesso (DSD). Ha un'incidenza annuale di 1/100.000-200.000 nati vivi ed è più frequente nel Nord Africa e nel Medio Oriente. Poiché nel deficit di 11 beta-idrossilasi la produzione di cortisolo è diminuita, i livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH), che ha la funzione di stimolare la produzione di cortisolo, aumentano, il che stimola le ghiandole surrenali. In seguito a questa stimolazione si assiste ad un accumulo di precursori del cortisolo che vengono utilizzati per la produzione di ormoni sessuali tipicamente maschili (testosterone). Insieme alla mancata produzione del cortisolo si può avere una insufficiente produzione di aldosterone che regola i livelli nel sangue di sodio e potassio e che è indirettamente coinvolto nella regolazione della pressione arteriosa.
Il quadro clinico legato al deficit di 11 beta-idrossilasi può essere variabile a seconda della gravità del deficit enzimatico. In circa i due terzi dei casi si osserva ipertensione arteriosa, talvolta associata alla presenza di una ridotta concentrazione di potassio (ipokaliemia) e un’aumentata concentrazione di sodio (ipernatriemia) nel sangue. Come conseguenza dell’aumento degli androgeni, i neonati con cariotipo tipicamente femminile (46,XX) possono presentare genitali atipici, con clitoridomegalia (dimensioni aumentate del clitoride), fusione delle grandi labbra, presenza del seno urogenitale (comunicazione tra le vie urinarie e l’apparato genitale esterno). I neonati con cariotipo tipicamente maschile (46,XY) non presentano particolari caratteristiche genitali, ad eccezione di un aumento delle dimensioni del pene che si osserva però raramente.
In presenza di deficit parziali di 11 beta-idrossilasi si può osservare pubertà precoce in persone con cariotipo 46,XY o irregolarità del ciclo mestruale e irsutismo (presenza anomala di peli) in persone con cariotipo 46, XX.

Caratteristiche genetiche
Il deficit di 11 beta-idrossilasi è provocato da una mutazione nel gene CYP11B1 localizzato sul cromosoma 8q21. Ad oggi sono state descritte oltre 130 mutazioni a carico di questo gene. Questa condizione ha una trasmissione autosomica recessiva, ciò significa che la variazione del gene, per manifestarsi nell’individuo, deve essere ereditata da entrambi i genitori. Individui che hanno ereditato la variazione del gene solo da un genitore non hanno alcuna manifestazione del deficit di 11 beta-idrossilasi anche se possono trasmetterla alla prole.

Inquadramento
Le analisi di laboratorio evidenziano nel sangue un aumento dei livelli dei precursori del cortisolo e un aumento degli androgeni. La conferma diagnostica si ottiene con l’analisi molecolare del gene CYP11B1.

Supporto medico
La terapia del deficit di 11 beta-idrossilasi prevede la somministrazione di glucocorticoidi (generalmente idrocortisone), che consente di prevenire un’ulteriore virilizzazione nelle persone con cariotipo 46,XX e di migliorare i valori della pressione arteriosa. Nelle persone con questa variazione è necessario un attento monitoraggio dei valori pressori. In caso di valori alterati della pressione arteriosa, può essere necessario un trattamento antipertensivo con diuretici risparmiatori del potassio o calcio-antagonisti. Secondo quanto riportato dalla letteratura scientifica, i neonati con cariotipo 46,XX con genitali esterni atipici vengono generalmente assegnati alla nascita al genere femminile e riportano un’identità di genere femminile. Tuttavia, in accordo con le più recenti raccomandazioni internazionali, tutti gli interventi parzialmente reversibili o irreversibili (compresi eventuali interventi chirurgici volti alla femminilizzazione o alla mascolinizzazione dei genitali) dovrebbero essere posticipati ad un momento in cui la persona è in grado di esprimere un consenso consapevole in merito. Laddove la presenza di genitali atipici rappresenti una fonte di disagio per la persona o la famiglia, deve essere offerto un supporto e counseling professionale multidisciplinare; tale supporto ha gli obiettivi di ottimizzare il benessere psicosociale della persona, e di esplorare i desideri e le necessità relative ad eventuali trattamenti di affermazione di genere, compresa la chirurgia di femminilizzazione dei genitali esterni, che in ogni caso deve essere effettuata da un team chirurgico esperto. Nel caso in cui la persona assegnata al genere femminile alla nascita riporti un’identità di genere maschile, potrà effettuare, in caso ne senta la necessità, un percorso medico e/o chirurgico di affermazione di genere esattamente come le persone senza deficit di 11 beta-idrossilasi.

Bibliografia
Khattab A et al. Clinical, genetic, and structural basis of congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017 Mar 7;114(10):E1933-E1940. doi: 10.1073/pnas.1621082114

Link
Orphanet. Congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency