Deficit di P450-Side-Chain Cleavage

Il citocromo P450 è un enzima che contribuisce alla produzione degli steroidi da parte delle ghiandole surrenali, delle gonadi (testicoli ed ovaie) e della placenta. Il deficit di P450-Side-Chain Cleavage è una variazione delle caratterisctiche del sesso (VSC)/differenza dello sviluppo del sesso (DSD) caratterizzata da un difetto di questo enzima che causa una ridotta produzione di steroidi (cortisolo, aldosterone e ormoni sessuali). Il quadro clinico può essere variabile, per l’esistenza anche di forme non classiche ad esordio tardivo caratterizzate da un’attività enzimatica parziale.
Solitamente, nelle forme più gravi, dovute ad una completa mancanza di attività dell’enzima, il deficit di cortisolo si manifesta alla nascita con caratteri di urgenza (crisi surrenalica caratterizzata da disidratazione e perdita di sodio fino allo shock); in caso di attività parziale dell’enzima, si osserverà l’incapacità di instaurare un’adeguata risposta alle condizioni di stress. Il deficit di ormoni sessuali causa nelle persone con cariotipo 46,XY scarsa virilizzazione dei genitali esterni, con quadri che vanno dal micropene all’ipospadia perineoscrotale (apertura esterna dell’uretra in una sede diversa da quella solita) e, nei casi gravi, allo scroto bifido (diviso in due). Viceversa, nei soggetti con cariotipo 46, XX si osserva una virilizzazione dei genitali esterni e la presenza di grandi cisti ovariche.

Caratteristiche genetiche
Il deficit di P450-Side-Chain Cleavage è causato da una mutazione del gene CYP11A1 localizzato sul cromosoma 15. La trasmissione è autosomica recessiva: ciò significa che la variazione del gene, per manifestarsi nell’individuo, deve essere ereditata da entrambi i genitori. Individui che hanno ereditato la variazione del gene solo da un genitore non hanno alcuna manifestazione del deficit di P450-Side-Chain Cleavage, anche se possono trasmettere tale variazione alla prole.

Inquadramento
Gli esami di laboratorio evidenziano alti livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e bassi livelli di cortisolo, aldosterone e ormoni sessuali, associati a disturbi elettrolitici, per esempio iponatriemia (bassi livelli di sodio nel sangue) e iperkaliemia (alti livelli di potassio nel sangue). Le tecniche di imaging (ecografia, risonanza magnetica) possono evidenziare una riduzione del volume delle ghiandole surrenaliche. In ogni caso, la conferma diagnostica si basa sull’analisi molecolare con la ricerca di mutazioni a carico del gene CYP11A1.

Supporto medico 
La crisi surrenalica acuta richiede una terapia tempestiva da instaurare subito dopo la nascita con idrocortisone e fludrocortisone, in modo analogo rispetto ad altre forme di insufficienza surrenalica. Nei primi anni di vita può essere necessario anche un supplemento con cloruro di sodio. 
Inoltre, al raggiungimento della pubertà, a causa del deficit di produzione di ormoni sessuali che caratterizza questa variazione, sarà necessaria una terapia sostitutiva con estrogeni/testosterone per consentire lo sviluppo e il mantenimento dei caratteri sessuali secondari. 
Per quanto riguarda la presenza di genitali atipici, possono essere proposte diverse strategie mediche e/o chirurgiche, tenendo sempre presente la necessità di posticipare interventi solo parzialmente reversibili o irreversibili ad un momento in cui la persona potrà esprimere il proprio consenso. 

Bibliografia
Hiort O et al. Homozygous disruption of P450 side-chain cleavage (CYP11A1) is associated with prematurity, complete 46,XY sex reversal, and severe adrenal failure. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005 Jan;90(1):538-41
Kim CJ et al. Severe combined adrenal and gonadal deficiency caused by novel mutations in the cholesterol side chain cleavage enzyme, P450scc. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008 Mar;93(3):696-702

Link
Orphanet. CYP11A1 - cytochrome P450 family 11 subfamily A member 1